Ронколейкин в ветеринарной практике


ООО НПК БИОТЕХРонколейкинПубликации → Роль эндогенного интерлейкина-2 в регуляции иммунитета животных


Роль эндогенного интерлейкина-2 в регуляции иммунитета животных


Егорова В.Н., Моисеев А.Н., Барышников П.И.

В статье описана характеристика эндогенного интерлейкина-2, его им-мунорегуляторная роль. Показаны продуценты эндогенного интерлейкина-2, а также клетки-мишени, с которыми он взаимодействует и регулирует их функциональную активность. Раскрыта регуляторная роль рекомбинантного интерлейкина-2 у животных.

Ключевые слова: иммунитет, интерлейкин-2, ронколейкин, цитокины, лимфоциты.

The role of interleukin-2 in the regulation of immune animals

A.N. Moiseev, V.N. Egorova, P.I. Baryshnikov

The article describes the characteristics of endogenous interleukin-2 and its immunoregulatory role. Showing producers of endogenous IL-2, as well as the target cells with which they interact and regulate their functional activity. Disclosed to the regulatory role of recombinant interleukin-2 in animals. Keywords: immune system, interleukin-2, roncoleukin, cytokines, lymphocytes.

 

Введение

Стремительное развитие иммунологии привело к значительному углублению знаний о механизмах регуляции как врождённого, так и приобретённого иммунитета. Это определило широкое внедрение в практику ветеринарной медицины высоких технологий, разработанных в рамках клинической иммунологии и основанных на применении новых лекарственных препаратов - цитокинов, обладающих иммунотропным действием.

Цитокины - эндогенные медиаторы межклеточных взаимодействий пептидной или гликопептидной природы. Цитокины проявляют огромный спектр биологической активности, и цитокиновая регуляция имеет огромное значение, как в норме, так и при патологии. Особое место принадлежит интерлейкину-2 (IL-2) – центральному регуляторному цитокину иммунного ответа, который, контролируя пролиферацию, дифференцировку и выживаемость различных клеток-мишеней, определяет тип и длительность иммунных реакций. Его рекомбинантный аналог (ронколейкин) в настоящее время широко применяется в клинической практике. Вводимый в организм IL-2 обеспечивает адекватную и целенаправленную коррекцию иммунных дисфункций, восполняя дефицит эндогенных регуляторных молекул и полностью воспроизводя их эффекты. Высокая иммунокорригирующая эффективность, прогнозируемость и селективность его действия обусловлены наличием на клетках специфических рецепторов, и существованием природных механизмов его элиминации. Лекарственные препараты на основе IL-2 являются мощными средствами патогенетической иммуноориентированной терапии и обладают как прямым замещающим действием, так и оказывают различные индуктивные эффекты. В настоящее время они находят широкое применение для лечения онкологических, инфекционных и гнойно-воспалительных заболеваний.

Молекулярно-биологическая характеристика эндогенного интерлейкина-2 и его рецептора

Эндогенный IL-2 - полипептидный компонент содержит 133 аминокислотных остатка и имеет молекулярную массу 15420 Да [6]. Первичная структура IL-2 характеризуется эволюционной консервативностью: анализ аминокислотной последовательности IL-2 у разных видов животных выявил высокую степень гомологии [8]. Функционально активной молекула IL-2 становится после обретения третичной структуры, которая состоит из 4-х a-спиралей.

Рецепторный комплекс IL-2, необходимый для взаимодействия IL-2 с клетками-мишенями, включает 3 полипептидные субъединицы, обозначаемые как IL2R-α (CD25, p55), IL2R-β (CD122, p75) и IL2R-γ (CD132, p64), которые локализованы на клеточной мембране. Связывание IL-2 с разными цепями рецепторного комплекса происходит последовательно. Активированные клетки на своей мембране содержат рецепторы к IL-2 в количестве 3-20х103 на клетку [1,4].

Иммунорегуляторная роль интерлейкина-2

IL-2 играет роль центрального регуляторного цитокина, который определяет тип и длительность иммунного ответа и участвует в реакциях как приобретённого, так и врожденного иммунитета. Иммунобиологическая роль воздействия эндогенного IL-2 заключается в определении типа и длительности иммунного ответа за счет контроля пролиферации, дифференцировки и выживаемости клеток-мишеней (рис.1).

Роль интерлейкина-2 в регуляции иммунного ответа

Рис. 1. Роль интерлейкина-2 в регуляции иммунного ответа

 

Основные продуценты эндогенного интерлейкина-2

Основными эндогенными продуцентами IL-2 являются активированные Т-хелперные лимфоциты I типа (90% продукции) и частично - цитотоксические Т-лимфоциты (10% продукции) [3]; синтезировать IL-2 способны также дендритные клетки [5]. Продукция IL-2 является индуцибельной и происходит после взаимодействия антигена с Т-клеточным рецептором. Экспрессия гена IL-2 происходит параллельно с активацией клетки, покоящиеся Т-лимфоциты не экспрессируют ген IL-2 [7]. Продукция IL-2 зависит от стадии дифференцировки клеток. Лимфоциты приобретают способность синтезировать IL-2 на этапе прохождения тимического созревания. При этом активация лимфоцитов сначала происходит в лимфоидной ткани, а затем продуцирующие IL-2 клетки мигрируют в зону первичного попадания антигена.

Эндогенный синтез IL-2 усиливают ингибиторы фосфолипазы и циклооксигеназы, лейкотриены, циклогексимид, IL-1, IL-6, TNFa, IFNg, а также радиационное облучение в дозах не более 10-15 Гр. Продукцию IL-2 подавляют глюкокортикоидные гормоны, оксимочевина, азатиоприн, ганглиозиды, дезоксиаденозин, простагландины и факторы, повышающие уровень цАМФ.

Клетки-мишени

Клетками-мишенями для действия IL-2, являются Т- и В-лимфоциты, NK-клетки, моноциты/макрофаги, дендритные клетки, на которых экспрессируются специфические мембранные рецепторы (рис. 2).

Клетки-мишени иммунной системы для интерлейкина-2

Рис. 2. Клетки-мишени иммунной системы для интерлейкина-2
(по J. Theze, 1999 с изменениями А.М. Попович, 2004)

Т-лимфоциты. IL-2 является фактором роста для всех субпопуляций Т-лимфоцитов. При этом у неактивных (наивных) Т-лимфоцитов он стимулирует независимую от антигена пролиферацию. Главная роль IL-2 для активированных антигеном CD4+ и СD8+ лимфоцитов - это стимуляция их клональной экспансии. Воздействуя на Т-лимфоциты, IL-2 влияет на секрецию многих цитокинов и экспрессию соответствующих рецепторов. IL-2 способствует реализации функции CD4+ лимфоцитов, усиливая выработку IFN-γ и др. IL-2 предохраняет активированные Т-клетки от апоптоза, препятствует развитию иммунологической толерантности и способен ее отменять.

Оказывая аутокринное воздействие на Th1 клетки и паракринное на субпопуляцию Th2, IL-2 контролирует Th1/Th2 баланс. IL-2 служит ростовым и дифференцировочным фактором для CD8+ лимфоцитов, стимулирует их цитотоксическую активность. После первичного иммунного ответа IL-2 способствует формированию популяции Т-клеток памяти.

Регуляторные Т-лимфоциты. IL-2 необходим для активации Тreg-клеток, регулирующих функцию Т-хелперов. Сигналы IL-2/IL-2R способствуют развитию и экпансии Тreg-клеток.IL-2 обеспечивает контроль с обратной связью между Т-эффекторами и Тreg-клетками [2].

В-лимфоциты. Активированные В-лимфоциты экспрессируют высокоаффинный IL-2R и отвечают на IL-2. В противоположность Т-лимфоцитам, IL-2 не является для В-лимфоцитов необходимым фактором роста, но влияет на некоторые этапы транскрипции. IL-2 может повышать синтез IgM, IgG, IgA плазматическими клетками, он необходим для переключения синтеза антител, в некоторых случаях позволяет обойти Ir-генный контроль антителообразования. Ответ В-лимфоцитов на IL-2 зависит от характера стимуляции.

NK-клетки выполняют главную роль в защите организма от внутриклеточных патогенов: вирусов, грибов, бактерий, а также в уничтожении опухолевых клеток и их метастазов. Как правило, NK-клетки первыми среди клеток-мишеней отвечают на выработку IL-2, так как они постоянно экспрессируют β-цепь IL-2R. В большинстве случаев IL-2 при воздействии на зрелые NK-клетки увеличивает их цитотоксическую активность, расширяет спектр цитотоксического действия, но практически не влияет на их пролиферацию. Отдельные NK-клетки, экспрессирующие высокоафинный IL-2R (LAK-клетки), в культуре мононуклеаров отвечают на стимуляцию IL-2 как повышением цитотоксичности, так и усилением пролиферации. Этот механизм положен в основу так называемой LAK-терапии и TIL-терапии опухолей с помощью рекомбинантного IL-2.

Моноциты. IL-2 при воздействии на моноциты стимулирует их способность уничтожать опухолевые клетки и бактерии. IFN-g и липополисахарид стимулируют экспрессию высокоафинного IL-2R на мембране моноцитов, повышая их восприимчивость к IL-2. В результате стимуляции IL-2 моноциты вырабатывают большое количество биологически активных веществ и медиаторов воспаления: свободные формы кислорода, H2O2, простагландин Е2, тромбоксан В2, TNF-a (фактор некроза опухоли a).

Дендритные клетки. IL-2 необходим для поддержания самых ранних стадий иммунного ответа, сопряжённых с участием дендритных клеток.

Нейтрофильные гранулоциты. IL-2 значительно повышает антимикотическую (противогрибковую) активность нейтрофилов за счет стимуляции у них продукции лактоферрина и TNF-a.

Воздействие IL-2 на другие виды клеток. IL-2 повышает образование эозинофилов и тромбоцитов, но подавляет миелоидный и эритроидный ростки кроветворения, способствует развитию экстрамедуллярных очагов гемопоэза.

IL-2 обладает способностью активировать процессы репарации и регенерации тканей.

Выявлено участие IL-2 в различных нейроиммунных взаимодействиях. С одной стороны, IL-2 усиливает проницаемость гематоэнцефалического барьера и влияет на структурную целостность эндотелия мозговых сосудов.  С другой стороны, IL-2 способствует регенерации нейронов после их повреждения, а также стимулирует пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов. IL-2 оказывает влияние на электрофизиологическую функцию нейронов, возбуждая реактивность нейронов гипоталламуса и коры головного мозга, регулирует экспрессию генов в клетках гипофиза, активирует парасимпатический отдел вегетативной нервной системы.

Чрезвычайно важна биологическая активность IL-2, связанная с его участием в регуляторных эффектах, обеспечивающих сопряжённую работу интегративных биологических систем - иммунной, эндокринной, нервной.

Заключение

Многогранность биологической активности IL-2 позволяет при его применении в качестве иммуномодулятора рассчитывать не только на коррекцию проявлений иммунной недостаточности, но и на оптимизацию функционирования всей системы иммунитета и адекватному её взаимодействию с другими системами организма.

 

Литература

  1. Кетлинский С.А. Цитокины. / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев - СПб: ООО «Изд-во Фолиант», 2008. – 552 с.
  2. Фрейдлин И.С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функции. / И.С. Фрейдлин // Медицинская иммунология. – 2005. – Том 7, №4. – С.347-354. 
  3. Balkwill F. Cytokyne Cell Biology. / F. Balkwill - Oxford University Press, Oxford, England, 2001. – 272 p.
  4. Carol B. DNA array analysis of interleukin-2-regulated immediate/early genes. / Carol B. and Kendall A.S. // Medical Immunology. – 2002. – Vol. 1. – P. 2.
  5. Granucci F. Inducible IL-2 production by dendritic cells revealed by global gene expression analysis. /Granucci F., Vizzardelli C, Pavelka N. et al. // Nat. Immunol. – 2001. -  Vol. 2. – P. 882-888.
  6. Robb R.J. Interleukin-2: the molecule and its function. / R.J. Robb // Immunol. Today. – 1984. - Vol. 5. - P. 203.
  7. Smith K.A. Interleukin-2: incection, impact and implication. / K.A. Smith // Science. – 1988. - Vol. 240. - P. 1169.
  8. Taniguchi T.  Structure and expression of a cloned cDNA for human interleukin-2. / T. Taniguchi, H. Matsui, T. Fujita et al. // Nature - 1983. - Vol. 302. - N 5906. – P. 305.

 

Журнал "Ветеринария". 2012, № 12, с. 16-18

[наверх]